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本文援引于报告《2021年中国小核酸药物行业概览》，首发于头豹科技创新网（www.leadleo.com）。

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Nature子刊发现导致渐冻症的基因突变，siRNA有望成为治疗方法

2021年5月31日，美国国立卫生研究院、贝塞斯达健康科学统一服务大学等单位的研究人员在国际顶级医学期刊Nature Medicine期刊发表了题为：Childhood amyotrophic lateral sclerosis caused by excess sphingolipid synthesis的临床报告。

报告揭示了早发肌萎缩侧索硬化症（ALS）的单个致病基因，以及一种新的代谢相关分子通路，或造成该疾病其他分型中的神经退行。

通过对患者皮肤细胞的实验表明，siRNA既降低 SPLTC1基因表达水平，能使鞘类磷脂恢复到正常水平。这些初步结果表明，能够使用精确的基因沉默策略来治疗这种类型的渐冻症患者。

小核酸药物在候选靶点、设计、特异性、药效及临床开发成功率上优势明显，并且在肿瘤与罕见病等领域临床价值极大

小核酸是指包括siRNA、反义核酸（ASO）、微小RNA（miRNA）和核酸适配体（Aptamer）的寡核苷酸分子，基于这些技术开发的药物统称小核酸药物。

小核酸药物作用于mRNA，能针对难以成药的蛋白靶点实现突破，极大地扩展了靶点的作用范围。因此，小核酸药物在小分子药物、抗体药物“不可靶向”、“不可成药”的疾病方面有巨大的应用潜力。在部分适应症中，小核酸药物已可实现半年一次的给药频率，大幅提高患者依从性，这一特点对很多疾病尤其是慢病的治疗具有巨大的临床价值。

作用机制的突破及重磅药物获批增加将显著提振小核酸药物行业

小核酸药物的重要机制之一为核酸干扰（RNA interference），即siRNA抑制蛋白表达的机制。RNAi技术被授予2006年诺贝尔生理和医学奖，并且相关工作被《科学》杂志评为2001年全球十大科学进展和2002年全球十大科学进展之首。

截至2020年，全球有450个以上的在研小核酸药物项目，小核酸药物行业在未来将迎来井喷期。

中国小核酸药物后续商业化潜力巨大

截至2020年1月，以ASO药物与siRNA药物的界定为范围，全球有10种小核酸药物获批于商业化用途，包括8种ASO药物和2种siRNA药物，多用于罕见病治疗，上述药物中仅Nusinersen获批于中国上市。

现阶段，中国大制药企业对小核酸领域的参与度较低，但伴随CDMO/CMO企业所开展的一体化服务兴起、科研机构与制药企业所开展的临床前/临床项目数量增加，小核酸药物后续商业化潜力空间巨大。

另一方面，小核酸药物支付费用将直接影响患者的获益水平，患者面临买药难及买药贵的问题，中国正在探索基于罕见病的多角度支付体系与模式，帮助患者得到更好的医疗保障，也将反哺小核酸药物行业发展。

实现将小核酸药物有效递送到全身或肝外组织仍然是一项挑战，也是小核酸药物行业未来的发展目标

寡核苷酸通常是大的亲水性聚阴离子（ASO约为4–10kDa，siRNA约为14kDa），此特性使寡核苷酸不易通过质膜，所以目前的小核酸药物通常是局部递送或肝部递送。

以核酸骨架、核糖的糖部分、核碱基本身的修饰等为代表的化学修饰是提高药小核酸药物递送能力的最广泛手段之一。基于硫代磷酸酯 (PS) 键修饰的骨干改造可提升ASO药物耐受性，并且不会破坏RNase H的活性。

此外，碱基修饰、核糖2’位修饰、核酸桥接及化学品替代等方式也被研究用于小核酸药物化学修饰。于2020年获批上市的由Nippon Shinyaku Pharma所生产的viltolarsen即为通过化学品替代（PMO）的方式提升药物性质。

深度见解：GalNAc递送技术被多个药企掌握将造成激烈市场竞争，因此未来递送技术迭代将成为必然趋势

主流的肝递送技术为小核酸药物与GalNAc（N-乙酰半乳糖胺）形成生物共轭的生物结合。但是，Ionis、Alnylam、Arrowhead、Dicerna、Arbutus、瑞博生物等公司均拥有该递送技术，将形成激烈的市场竞争。

现阶段，Avidity公司创新地推出了基于抗体靶向的递送技术（AOC），即将mAb的组织选择性和寡核苷酸治疗的精确性结合起来以克服目前小核酸药物的递送难点。Avidity已有多款基于此技术的项目处于开发阶段，进展最快的项目为AOC1011，预计于2021年H2开展临床I/II期。

重点关注企业

通过深度研究中国小核酸药物行业内优质企业，头豹建议重点关注瑞博生物、圣诺生物及药明康德[603259]。