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引言
近年来,海外长效生长激素陆续获批用于治疗儿童和成人的生长激素缺乏症,多个厂家也陆续在中国展开临床试验。中国人口众多,患者存量高,对生长激素的需求也十分庞大,这些都是各企业想让其产品在中国获批的原因。但中国并非没有生长激素获批;事实上,中国有多款短效剂型的生长激素在售,涵盖国内外多个品牌。生长激素是什么?可以治疗什么疾病?短效、长效生长激素有什么不同?为何要研发长效剂型?本文将与大家一同分析这些问题。
生长激素简介及作用机理
生长激素(Growth Hormone,GH)由垂体前叶的生长激素细胞产生。生长激素除了可以直接与目标组织的生长激素受体(Growth Hormone Receptor,GHR)结合外,也可通过刺激骨骼胰岛素样生长因子-I(Insulin-like Growth Factor-1,IGF-1)来间接刺激肌肉、骨、及软骨的增长。生长激素也因此对维持人体的正常机能有着重要作用。
生长激素在人体内的作用机理
图片来源:文献检索,弗若斯特沙利文分析
什么是生长激素缺乏症?
除了影响大量人群的常见内分泌疾病,如糖尿病和甲状腺疾病外,还有许多罕见的内分泌疾病,生长激素缺乏症就是其中之一。如上图所说,生长激素参与人体内的多项调控,因此生长激素的缺乏也为患者的正常生活带来不便甚至痛苦。生长激素缺乏症(Growth Hormone Deficiency,GHD)是一种具有许多不同原因的综合征,与生长、身体成分和新陈代谢的改变有关。具体来说,生长激素的缺乏会扰乱身体不同系统的生理机能,导致脂质代谢改变、肌肉量减少、骨密度降低、皮下内脏脂肪增加、运动表现低下,使患者的生活质量变差。
生长激素缺乏症对多项生理机能的影响
图片来源:文献检索,弗若斯特沙利文分析
2020年生长激素缺乏症的存量患者数为363.61万,2016-2020年复合年增长率为0.6%;预计未来存量患者数将继续维持低增长。2020年,儿童生长激素缺乏症(Pediatric Growth Hormone Deficiency,PGHD)在全部生长激素缺乏症患者中的占比在90%以上。PGHD是由于儿童生长激素不足而导致身高明显偏矮的一种疾病,是生长激素缺乏症的主要患者人群。对于成人,成人生长激素缺乏症 (Adult Growth Hormone Deficiency,AGHD) 使人更加衰弱,肌肉质量和肌肉力量减少、骨质疏松症、肥胖症和代谢综合征风险因素增加。 AGHD 通常由是由肿瘤、垂体手术、头部放射治疗、创伤性脑疾病和其他下丘脑-垂体疾病引起。
中国生长激素缺乏症患病人数(2016-2030,单位:千人)
数据来源:文献检索,弗若斯特沙利文分析
生长激素缺乏症的治疗方案分析
对于 PGHD 和 AGHD 患者,生长激素治疗是目前最常用的治疗方法。
对于PGHD患者,临床上还有其他两种疗法,即皮质醇及性激素疗法和甲状腺激素疗法。但这两种疗法可能会导致骨成熟过早,对儿童的正常成长不利。 考虑到这些不良反应,生长激素治疗PGHD仍是最被推荐的治疗方案。 此外,良好的营养和充足的休息对于所有儿童的正常生长也很重要。
治疗方案
治疗
儿童的生长激素缺乏症负担相当大,不仅限于身材矮小。生长激素缺乏症对儿童和青少年的影响的严重程度对每个个体都不同,但早发现并且尽快进行生长激素治疗可以将影响尽量降低。患有生长激素缺乏症的患者反馈病假增加,医疗保健服务增加,包括住院天数和提供者就诊次数增加,以及日常活动需要帮助。 使用生长激素治疗12个月后,病假、住院天数、就诊次数、休闲时间、体力活动、体力活动满意度、日常活动需要帮助以及生活质量显着改善。
生长激素疗法的现存问题:患者依从性低,疗效受限
虽然生长激素疗法最为常见,但这并不意味着这种疗法已经趋近完美。截至目前,所有上市的重组人生长激素(hGH)都是通过注射给药,其中大部分需要每天注射。然而,不遵守每日注射的情况很普遍,许多患者儿童多次错过注射,大大降低了治疗效果。有研究表明,在生长激素缺乏的儿童中,有33.5%对短效生长激素治疗的依从性差,导致身高增长显著低于按时打针的患者。除了不甚理想的治疗结果外,低依从性也给患者带来了较低的生活质量和较高的医疗保健成本。 尽管各个厂家已经开发了多种相比传统注射器更为方便快捷的给药装置,但生长激素疗法的治疗依从性并没有显著提高。
短效生长激素的依从性试验
研究者 试验地点 入组人数 不依从标
目前中国在售的生长激素分为粉针和水针两种,都属于短效生长激素(Short-Acting Growth Hormone,SAGH)。生长激素是一种蛋白质,在血液中的半衰期低于30分钟。生长激素的这一特点限制了能保留生长激素原本形态的液态剂型的研发。通过冰冻干燥处理,以固态形式储存生长激素的粉针成为生长激素研发初期的主流选择。粉针剂也是最早推出的生长激素剂型,早在1985年就在中国上市。随着技术进步,以液态形式保存生长激素的问题得以解决,水针剂型推出。与粉针相比,水针由于不需要进行冰冻干燥处理,对hGH的结构破坏更少,药效更好,自2005年上市以来市场占有率不断提高。
长效生长激素带来的依从性提升
自2014年中国首款长效生长激素(Long-Acting Growth Hormone,LAGH)获批后,此领域便备受关注。相比于每天都需要进行注射的短效生长激素,LAGH仅需每周注射一次,可以建立更方便的生长激素给药方案,同时保留短效生长激素的出色安全性、有效性和耐受性。 研究表明,较不频繁的注射对患者友好,减少不依从性并随后改善生长结果。 因此,LAGH 的发展将推动生长激素治疗市场的进一步增长。
预计短效生长激素向长效的过渡将类似于糖尿病治疗中的长效GLP-1受体激动剂(GLP-1 RA)。虽然目前短效GLP-1 RA仍占据市场主导地位,但长效GLP RA的市场份额已从2019年的10%增长到2020年的20%,并预计在2030年进一步增长到 84%。长效生长激素可以在提供同等疗效的同时具有更高的患者依从性,使其成为生长激素缺乏症患者的首选。 预计长效生长激素在中国生长激素治疗市场的占有率将逐步提升。
目前的长效生长激素通过多种方式延长hGH的半衰期,从而达到延长其在体内的代谢速度,实现长期作用。例如,蛋白质扩增技术可用于通过增加分子大小来延长 hGH 的半衰期。这可以通过连接一种或多种合成肽或其他聚合物如聚乙二醇(PEG)或通过与Fc抗体片段融合来实现。虽然大多数上市的长效生长激素产品和在研管线都是聚乙二醇化的hGH,但是未经修饰的hGH也在研发当中,可以与其他产品区分开来。
中国获批的长效生长激素与短效剂型对比
对比维度
短效hGH(粉针)
短效hGH(水针)
长效hGH(LAGH)
结语
目前国内只有一种长效生长激素获批,为改良方法开发的永久性聚乙二醇人生长激素制剂。研究表明,基于修饰的hGH的长效生长激素可能会改变其药理学特性并增加注射部位脂肪萎缩的风险,而永久聚乙二醇化的生长激素会增加让具有生长激素受体的细胞形成中空泡的风险。考虑到改性hGH的不足,开发安全有效的LAGH仍有巨大的未满足需求。
生长激素市场增长的主要驱动力是生长激素缺乏症发病率的持续增加和现有治疗的局限性所产生的需求。尽管已有多个生长激素产品获批,但仍存在药物不良反应、持续时间有限、给药方式不便等问题。因此,开发更安全、更容易采用的长效生长激素将极大地造福患者,并推动生长激素缺乏症治疗市场的发展。
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