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TIL疗法将是实体瘤治疗新路径
2018年6月，Rosenberg团队领导的一项研究使用自体TIL疗法使一名被诊断患有晚期乳腺癌（该患者此前对所有其他治疗无反应）的佛罗里达女性已经获得了两年半的无癌生存。
2019年5月，美国食品和药物管理局（FDA）授予总部位于美国加州的Iovance Biotherapeutics申报的候选疗法LN-145突破性治疗指定，用于治疗在化疗期间或化疗之后病情恶化的复发性、转移性或持久性宫颈癌。
2019年6月，在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，Iovance公司公布TIL疗法，以及基于TIL的细胞疗法lifileucel治疗晚期黑色素瘤（innovaTIL-01试验）的积极数据。
以CAR-T和TCR-T为代表的过继性细胞免疫治疗已成为对抗肿瘤的潜在强力武器，TIL疗法的出现，则为实体瘤治疗开辟新路径。自上世纪80年代TILs被发现可抑制患者体内的恶性黑色素瘤细胞的转移能力以来，TIL疗法的研发一直在缓慢进行。近五年，TIL疗法针对黑色素瘤、晚期宫颈癌等实体瘤的临床试验结果优异，备受关注。作为一种高度差异化、定制化和靶向性的免疫疗法，TIL疗法未来将重点克服治疗副作用和商业化进程的难题，逐步成为重点肿瘤治疗方式。
什么是TIL疗法？
TIL，Tumor Infiltrating Lymphocytes，是肿瘤间质中的异质性淋巴细胞，包括T细胞及NK细胞等，大多数情况下以CD3+、CD8+和T细胞为主，是机体淋巴细胞侵入到肿瘤组织中，并对肿瘤起识别、抵抗和攻击作用的细胞群体。TIL产生的抗肿瘤效应主要是细胞免疫反应。TIL的作用机制是通过释放细胞毒素直接杀伤肿瘤细胞。此外，TIL还能调节机体免疫功能，提高机体对肿瘤细胞的杀伤能力。
TIL疗法是从肿瘤附近组织中分离出TIL细胞，加入生长因子IL-2进行体外大量扩增，再回输到患者体内，从而扩大免疫应答，治疗原发或继发肿瘤的方法。TIL疗法在提高多种癌症患者的生存率上发挥着重要作用，例如子宫内膜癌、结肠癌、恶性黑色素瘤等，能够降低患者全身复发的概率。
TIL疗法治疗过程主要分为以下五大步骤：
（1）通过手术或其他手段，获取患者的肿瘤组织块。肿瘤组织块中混杂体积较大的肿瘤细胞及体积小而圆的T淋巴细胞；
（2）将肿瘤切成1-2立方毫米小碎块，将T淋巴细胞从肿瘤中分离。将不同种类的T淋巴细胞在细胞板上克隆，并加入高浓度的IL-2（6,000 IU/mL）培养，培养后仅有免疫细胞可存活；
（3）在IL-2的刺激下，不同种类的T淋巴细胞都得到克隆扩增，扩展到10^50个单元格，形成细胞群；
（4）使用病人的肿瘤细胞和扩增后的T淋巴细胞进行反应测试，凡是能够发生杀瘤效应的T淋巴细胞群作为阳性TIL群留下，其余的丢弃;
（5）用负载了肿瘤特异性抗原的树突状细胞进一步扩增培养肿瘤特异性的TIL。最后，回输给预先做了清髓的肿瘤病人。
TIL疗法行业产业链仍在不断完善
中国TIL疗法行业处于发展早期，新兴企业和医疗机构陆续开展TIL疗法研发，并开始向全产业链方向布局，各个环节相互支撑，集采集、存储、科研与临床于一体的产业链已基本形成。中国TIL疗法行业产业链主要由三部分构成：（1）上游市场参与者包括生物工程技术人才、实验试剂供应商、医学仪器设备供应商、实验耗材供应企业；（2）中游主体是TIL疗法研发企业和机构；（3）各级医疗机构是未来TIL疗法行业的下游主要场所，在TIL疗法上市后，为肿瘤患者提疾病治疗。
Ø 生物工程技术人才才是TIL疗法行业的最高成本
TIL疗法行业上游市场参与者为生物工程技术人才、实验试剂、医学仪器设备及实验耗材供应商，具体表现为：
（1）生物工程技术人才：TIL疗法行业属于人才密集型行业。单个TIL疗法项目中，人才成本占比约为45-50%；
（2）实验试剂：实验试剂是TIL疗法的基础原材料，代表产品包括分离液、培养液、消化液等。单个TIL疗法项目中，实验试剂成本占比约10%-15%；
（3）医学仪器设备：TIL疗法中应用的设备与仪器包括生物感应器、细胞分离机、细胞培养箱及配套风险监控系统等，相关设备90%以上依赖进口，大约占单个项目成本比约20%。未来随着TIL疗法商业化进程加速，研发企业对实验过程自动化改造的需求扩张，在医学仪器设备的投入将不断增加，预计2023年，TIL疗法医学仪器设备成本将占30%；
（4）实验耗材：TIL疗法研发使用的实验耗材包括实验磁珠、离心管、培养瓶、培养箱等。实验耗材占单个项目成本比约10%-15%。
Ø 三大模式参与TIL疗法研发
中国TIL疗法市场参与者主要以以下三大模式参与TIL疗法研发：
（1）医疗机构研究：医疗研究机构以学术研究为目的，开展前沿生物技术的研究，实验过程中并不考虑未来技术产业化规划，如中山大学肿瘤防治中心等；
（2）生物技术企业获取TIL技术授权开发：资本实力充实和技术实力较强的生物技术企业通过获取海外TIL疗法技术授权，将TIL疗法核心技术引入中国，在中国进行临床试验和药物开发，典型企业包括西比曼生物、莱恩生物等；
（3）生物技术企业自主研发TIL技术：中国一批创业企业以CAR-T、TCR-T疗法为切入口，进入免疫细胞治疗行业，并逐步布局TIL疗法，自主研发TIL疗法相关技术，典型企业包括：北京卡替等。
Ø 首款TIL疗法产品预计将在五年后上市
中国TIL疗法技术相对落后。中国部分企业采用申请美国核心TIL技术授权的方式，在中国本土市场进行TIL疗法按产品的商业化开发。该类型企业掌握核心技术，发展潜力较大。2018年10月，NCI向西比曼授予非独家、可再次授权的全球性许可，用于TIL疗法的研发、生产及商业化，用以治疗多种癌症。根据免疫细胞治疗行业专家预计，中国首款TIL疗法产品将在五年后上市，届时，TIL疗法将作为实体瘤治疗的方式之一，由生物科技企业配合医生治疗方案，以各级医疗机构为主要场所进行。
TIL疗法上市首年市场规模预计从30亿元起步
TIL疗法疗法仍处在实验室阶段，国内外尚未有相关产品上市。TIL疗法疗法药物至少需3年完成临床试验，2年时间完成审核，总计需5年时间完成药物上市流程。2020年，欧美发达国家将率先推出TIL疗法产品，由于监管体系、技术水平差异，中国本土TIL疗法产品将在2025年推出上市。根据中国TIL疗法疗法的潜在需求预测，预计2025年中国TIL疗法疗法药物上市后，单个疗程平均价格将在60-80万人民币。由于TIL疗法执行难度较大，第一年中国市场约有5,000名病患使用TIL疗法疗法，市场规模预计从30亿元人民币起步。
克服重重难题，TIL优势明显
Ø TIL可克服肿瘤异质性
肿瘤异质性导致任何免疫细胞疗法执行的难度。然而TIL疗法基于本身的技术特点，可相对有效地克服肿瘤的异质性问题。相比其他免疫细胞疗法，TIL疗法改造后的T细胞识别癌细胞的能力更强，其原因主要包括以下两点：（1）免疫细胞来源不同：TIL疗法的免疫细胞来自于患者自身的肿瘤组织，识别能力更强；（2）细胞培养过程不同：TIL疗法利用突变信息找到能够最有效瞄准突变的T细胞，最后提取出专门针对患者肿瘤中细胞突变的T细胞，相比通过基因改造修饰T细胞的CAR-T和TCR-T疗法，识别癌细胞更精准有效。
Ø TIL疗法可克服细胞免疫能力不足
TIL疗法通过增强T细胞数量和效力，克服细胞免疫能力不足。其增强免疫细胞数量和效力的原因主要包括以下两点：
（1）体外扩增：TIL疗法从切除肿瘤中分离TIL，并选择在患者体外进行扩增，能够远离抑制性影响，从而获取有效的T细胞，再回输至患者体内；
（2）扩增数量庞大：TIL疗法通过在分立的TIL中加入IL-2对TIL进行扩增，直至细胞增殖至数十亿个，确保T细胞的有效性和活性后，再回输到患者体内。
Ø TIL疗法治疗实体瘤表现优异
TIL疗法的出现，为实体瘤治疗开辟新路径。TIL疗法目前已在宫颈癌和黑色素瘤的临床试验上，取得优异成效：
（1）宫颈癌：针对宫颈癌治疗的TIL疗法研发进展相对顺利。2019年6月，根据美国Iovance Biotherapeutics公司披露的TIL疗法产品LN-145在宫颈癌治疗领域的临床试验数据，实验结果显示：中位随访时间3.5个月时，LN-145治疗的客观缓解率（ORR）为44%，疾病控制率（DCR）为85%，其中3名患者肿瘤完全消失，9名患者肿瘤明显缩小。
（2）黑色素瘤：针对黑色素瘤治疗的TIL疗法研发进展也相对可观。美国Iovance公司在该领域领先于世界。2019年6月，Iovance披露基于TIL的细胞疗法的LN-144 lifileucel治疗晚期黑色素瘤（innovaTIL-01试验）的积极数据。正在进行的innovaTIL-01研究队列中，结果显示LN-144治疗的客观缓解率为38%，疾病控制率为80%，其中2名患者完全缓解，23名患者部分缓解。
减少治疗副作用成为重要议题
大部分TIL疗法技术需要配合大剂量的IL-2。IL-2的大量使用所连带的副作用导致患者的生存质量下降，通过平衡IL-2剂量和方式，以减缓其所带来的副作用成为未来TIL疗法发展需要探讨的重要议题。TIL疗法行业也针对该问题提出可解决方案：降低IL-2的剂量，同时将静脉注射改成皮下注射。加拿大的玛格丽特公主癌症中心的Marcus O. Butler教授率先开展了类似尝试。结果显示3名患者肿瘤明显缩小、6名患者疾病稳定，另外有3名患者疾病进展。而副作用方面，与低剂量IL-2相关的不良反应很少，绝大多数患者的不良反应处于1-2级，符合预期。通过优化IL-2的使用方式减少治疗副作用成为未来TIL疗法发展的重要方向。
深度见解：TIL疗法在实体瘤治疗领域表现突出，发展潜力巨大
肿瘤异质性直接导致任何免疫细胞疗法执行的难度，TIL疗法可克服肿瘤异质性等问题，为免疫治疗提供新思路。TIL疗法免疫细胞来源不同，细胞培养过程不同，可相对有效地克服肿瘤的异质性问题。此外，TIL疗法通过体外扩增的方式，增强T细胞数量和效力，激活T细胞活性，克服细胞免疫能力的缺失的问题。
TIL疗法在实体瘤治疗领域表现优异，成为继TCR-T疗法后，最有望在实体瘤治疗领域取得突破性进展的免疫细胞治疗方法。针对宫颈癌和黑色素瘤治疗的TIL疗法研发进展相对顺利，试验结果显示均优于以往披露的免疫检查点抑制剂治疗效果和化疗治疗效果。
药物副作用带来的生存质量影响是患者关注的议题之一。大部分TIL疗法技术需要配合大剂量的IL-2。IL-2的大量使用所连带的副作用导致患者的生存质量下降，通过平衡IL-2剂量和方式，以减缓其所带来的副作用成为未来TIL疗法发展需要探讨的重要议题。
TIL疗法技术难度大、发展进程缓慢，但TIL疗法在实体瘤治疗领域表现突出，发展潜力巨大。未来，恶性肿瘤患病群体增加拉动肿瘤治疗需求的增长，TIL疗法在发展成熟后将应用于临床，成为恶性肿瘤治疗的重要组成部分。
