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泽璟生物全新结构的1类抗肿瘤新药——多纳非尼，中国申报上市

2020年01月01日，苏州泽璟生物制药股份有限公司宣布：甲苯磺酸多纳非尼（简称“多纳非尼”）一线治疗晚期肝细胞癌的III期注册临床研究获得成功，达到预设的主要终点以及安全性结果。在未接受过系统治疗的不可手术或转移性晚期肝细胞癌患者中，多纳非尼治疗组的中位总生存期显著优于对照药物索拉非尼治疗组，达到统计学上差异显著性且具有临床意义的延长。多纳非尼组在3级及以上不良事件发生率、与药物相关的导致停药或减量的不良事件发生率等方面显示出更优的安全性。试验中未出现新的或超出预期的重大安全性问题。3月20日，泽璟生物已向国家药品监督管理局正式提交甲苯磺酸多纳非尼片新药上市申请。

目前，中国已上市的晚期肝细胞癌一线治疗靶向药均为进口药，价格相对昂贵，中国肝细胞癌靶向药治疗领域仍存在巨大的未满足的临床需求，泽璟生物抗肿瘤新药多纳非尼的临床研究成功，受到国家相关部委和政府部门高度关注和支持。

药物治疗可减轻晚期肝癌病人的肿瘤负荷

肝癌分为原发性与继发性两大类，原发性肝癌即癌细胞产生于肝脏本身，继发性肝癌也称转移性肝癌，癌细胞由身体其他部位扩散至肝脏，本文的研究范围为原发性肝癌。原发性肝癌主要包括肝细胞癌（HCC）、肝内胆管癌（ICC）和HCC-ICC混合型三种不同病理类型，其中肝细胞癌占85%以上。

早中期肝癌患者推荐手术、栓塞治疗等，符合一定条件的晚期、转移或不可手术患者推荐药物治疗。肝癌患者中，仅有不足20%可接受手术治疗，因肝癌发病隐匿、侵袭性高，超过80%患者经发现属于晚期，不可手术切除，对于没有禁忌症的晚期肝癌病人，接受药物治疗可减轻肿瘤负荷，改善肿瘤相关症状，延长生存时间。肝癌药物是用以治疗肝细胞癌、肝内胆管癌以及混合型细胞癌的药物，总体而言，肝癌抗肿瘤药物包括分子靶向药物、系统化疗药物、免疫治疗药物以及中医药，本文的研究对象不包括中医药，研究重点为分子靶向药物与免疫治疗药物。

肝癌药物行业产业链上游参与主体为小分子靶向药及免疫检查点抑制剂生产所需的原材料、设备供应商和技术供应商（CRO)，中游环节涉及各类医药公司，下游参与者为肿瘤医疗服务机构、药店以及终端患者。

受肝癌患病人数增加驱动，肝癌药物行业市场规模持续增长

中国肝癌药物行业市场规模呈现快速增长趋势。根据终端药物市场的销售额统计，2015-2019年，肝癌药物市场规模由111.0亿元增长到277.0亿元，年复合增长率达25.7%。索拉非尼、瑞戈非尼等小分子靶向药销量年复合增长率高于30%。未来，受肝癌患病人数持续增加、药物覆盖人群范围扩大等因素影响，行业规模将持续扩张，但受到肝癌新发病例增长率减缓的影响，增长率将有所减慢。

2018年，全球有1,810万癌症新发病例和960万癌症死亡病例，在全球癌症新发病例中，肝癌成为第六大常见癌症，也成为全球癌症死亡的第四大原因。肝癌晚期复发比例高，生存率低，是威胁人类健康的世界性问题。

在中国，肝癌的发病率和死亡率分居癌症发病和死亡的第4位和第3位。2018年全球新增肝癌患者84.1万例，死亡78.1万例，中国新增肝癌患者39.3万例，死亡36.9万例，分别占全球发病例数与死亡例数的46.7%和47.2%。虽然近年来肝癌五年生存率有所提高，但整体仍处于较低水平，患者对系统性肝癌药物需求迫切。

肝癌药物研发持续深入，联合用药前景广阔

肝癌药物对患者可及性增加

纳入医保目录对于提高药物对患者的可及性以及增加药品收入有重要意义。肝癌药物价格高昂，对患者造成一定的经济负担。索拉非尼2017年通过医保谈判降价，降幅高达48%，降价后，索拉非尼在中国样本医院销售额实现85%的增长。2019年，索拉非尼再次降价续约进入医保目录。作为肝癌治疗二线用药的瑞戈非尼也于2018年纳入医保目录，价格降幅高达46%，医保降价可极大地减轻患者用药压力。

免疫联合疗法带来肝癌治疗新方向

肝癌发病机理复杂，通常存在肝癌与基础疾病同时存在互相影响的局面。现阶段的临床试验表明，免疫单药针对肝癌效果可能有限。免疫联合疗法有望开启肝癌治疗新篇章。目前在研的免疫联合疗法包括“免疫疗法+抗血管生成药物”和“双免疫疗法”等。

在“免疫疗法+抗血管生成药物”方面，2019年末，罗氏宣布一项旨在评估PD-L1免疫抑制剂阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗，用于治疗既往未接受过系统性治疗的不可切除的肝细胞癌（HCC）患者的研究（Imbrave 150 III期）临床试验取得双终点阳性结果，成为10年来首个临床研究证实优于索拉非尼的全新疗法。

在“双免疫疗法”方面，2020年3月11日百时美施贵宝宣布，基于CheckMate 040 I期与II期临床试验中纳武利尤单抗联合伊匹木单抗队列所观察到的客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DoR），FDA已经批准纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于治疗既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌患者。

深度见解：中国企业“仿制药+创新药”双布局进军肝癌药物市场

目前，中国获批肝癌适应症的药物有索拉非尼（拜耳）、仑伐替尼（卫材）、瑞戈非尼（拜耳），尚未有中国厂商生产的肝癌药物投入市场，在下游需求的驱动下，中国企业布局肝癌药物的研发分为仿制药与创新药两类。仿制药领域布局的公司包括正大天晴、齐鲁制药、科伦药业等，索拉非尼专利到期日为2020年1月，仑伐替尼专利到期日为2021年，在此背景下，中国仿制药企业将迎来抢占市场的良机。

在布局仿制药的同时，中国企业也积极参与肝癌创新药的研发，进展最快的是泽璟生物，2020年1月1日，泽璟生物宣布多纳非尼一线治疗晚期肝细胞癌的III期注册临床研究达到了预设的主要研究重点和统计学要求，在单药头对头比较的大型III期临床实验中，多纳非尼生存获益和安全性均优于索拉非尼。除泽璟生物外，恒瑞医药、信达生物、君实生物、百济神州等企业也将肝癌作为重点布局的适应症领域。

现阶段，多种联合治疗新策略显现出较好的疗效。但肝癌发病机制尚不清晰，癌细胞内信号传导是一个复杂、多因素、交叉的网络系统，因此，对靶点、标志物的进一步发现研究对肝癌药物研发具有重要意义。