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本文援引于报告《2020年中国双特异性抗体行业概览》，首发于头豹科技创新网（www.leadleo.com）。
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康宁杰瑞HER2双特异性抗体KN026治疗乳腺癌Ⅱ期临床研究完成首例患者给药
2020年1月9日，康宁杰瑞生物制药（以下简称“康宁杰瑞”）宣布，康宁杰瑞的双特异性抗体KN026用于治疗HER2低表达或HER2阳性复发/转移性乳腺癌的Ⅱ期临床研究（研究编号：KN026-201）完成首例患者给药。
KN026是康宁杰瑞采用具有自主知识产权的Fc异二聚体平台技术（CRIB）开发的HER2双特异性抗体，可同时结合HER2的两个非重叠表位，导致双HER2信号阻断。
KN026-201由哈尔滨医科大学附属肿瘤医院张清媛教授牵头，在全国范围内约10家研究中心开展。张清媛教授表示：“KN026同时靶向HER2Ⅱ和Ⅳ区域，体外抗肿瘤活性优于曲妥珠单抗，对于曲妥珠单抗和帕妥珠单抗耐药的细胞株仍有抗肿瘤活性。在I期临床研究中，KN026在多线HER2靶向治疗失败的乳腺癌患者中显示出良好的抗肿瘤活性以及安全性。期望KN026-201研究给HER2+晚期乳腺癌患者一线治疗提供新的治疗选择。”
双特异性抗体作为肿瘤治疗的第二代抗体疗法管线爆发
抗体是一类能够与抗原特异性结合的免疫球蛋白，由四条多肽链组成，分子量较大的两条链称为重链（H链），分子量较小的两条链称为轻链（L链）。单克隆抗体简称单抗，是由单一B细胞克隆产生的高度均一、仅针对某一特定抗原表达的抗体，在单抗中，两条H链和两条L链的氨基酸组成完全相同。
双特异性抗体（Bispecific Antibody）在自然状态下不存在，需要通过重组DNA或细胞融合技术人工制备实现，其开发是通过共表达两条不同的H链和两条不同的L链，因此可同时特异性结合2个不同的抗原。与单抗相比，双特异性抗体增加了一个特异性抗原结合位点，因此在治疗方面优势显著。
目前，全球已上市的双特异性抗体有Catumaxomab（2017年退市）、Blinatumomab以及Emicizumab三个。Catumaxomab由Trion Pharma研发，是全球首个商业化的双特异性抗体药物，但因销售不佳等原因于2017年退市。Blinatumomab由安进开发，用于治疗费氏染色体阴性的前体B细胞急性淋巴细胞白血病。Emicizumab由罗氏开发，用于A型血友病的常规预防。到2025年，全球双抗研发管线的增长速度将达到常规单抗药物的3倍。
截至目前，在中国上市的双特异性抗体仅有2018年12月获批的Emicizumab（艾美赛珠双抗，获批适应症为含凝血因子VIII抑制物的A型血友病的出血预防治疗），仍未有中国市场公开销售数据统计，由于售价昂贵、进入中国市场时间较短和中国血友病用药整体渗透率不高等原因，估计2019年艾美赛珠双抗中国市场销售额应不足1亿元人民币。以全球双特异性抗体市场规模增速为参考，预计2020年-2024年，中国双特异性抗体行业市场规模将保持高速增长。这一数据增长背后的主要驱动因素为：（1）单克隆抗体作为高端生物药迅速崛起且市场表现良好，为双特异性抗体的商业化作出优秀示范；（2）全球企业积极斥资布局双特异性抗体相关项目，推动药物研发进展加速。
受研发力度加大等因素驱动，双特异性抗体行业市场规模持续扩张
单抗作为高端生物药迅速崛起，为双抗商业化奠定基础。双特异性抗体在单克隆抗体的基础上发展而来，被视为肿瘤治疗的第二代抗体疗法，可能具有更好的治疗效果。双特异性抗体的研发备受关注主要得益于单克隆抗体的巨大成功。数据显示，单抗药物已从2014年的883亿美元增长至2019年1,639亿美元，五年间实现翻倍增长，年复合增长率远高于全球生物药年复合增长率。2019年全球销量排名前20的药品中，单抗占据9个席位，单克隆抗体技术的发展与商业化的成功为双特异性抗体的研发与商业化奠定了坚实的基础。
企业斥资加码布局双特异性抗体相关项目，推动药物研发进展加速。自2018年以来，中国“双特异性抗体”领域的投资和合作开发显著活跃，例如：康宁杰瑞与赛诺菲双方将共同针对HER2阳性乳腺癌患者，推进双特异性抗体KN026与Docetaxel联合用药的临床试验，在达到特定临床里程碑后，赛诺菲将有权在独占期内协商获得KN026的独家许可引进权。双特异性抗体研发难度大，合作研发有利于加快药物商业化进程。
作用机制多样化与适应症范围扩大为双抗带来广阔前景
适应症范围扩大：癌症与其他疾病适应症同步推进
现阶段，双特异性抗体研发集中于肿瘤领域，但双特异性抗体的应用不会局限于某类疾病，而是将会涵盖需要双靶点生物学的所有疾病领域，例如，可通过靶向TNF-α，HAS治疗自身免疫性疾病和感染性疾病、靶向Psl和PcrV来阻断细菌毒性因子的释放等。未来，伴随双特异性抗体研发的深入，更多疾病将得到更有效的治疗。
作用机制多样化：专性作用机制与组合作用共同发展
大多数双特异性抗体将桥接细胞作为它们的专性作用机制，其中T细胞重新定向是最常见的共同特征，T细胞重新定向是重定向效应T细胞的细胞毒性活性，以特异性地消除肿瘤细胞，在此类作用机制下，T细胞通过由T细胞结合域和肿瘤结合域组成的双特异性抗体与肿瘤细胞建立物理连接，在临床试验接受评估的双特异性抗体中，超过一半是T细胞参与的双特异性抗体。除桥联细胞外，双特异性抗体也可桥联受体。同时，由于免疫检查点抑制剂的成功，针对此类检查点及其他组合作用机制的双特异性方法也正在出现。
深度见解：政策资本齐发力，双特异性抗体有望成为下一类划时代药物
双特异性抗体因其独特的双功能架构和作用机制，可有效地增强抗体对癌细胞的结合特异性和靶向性，降低脱靶等副作用，临床成本也远低于两个单克隆抗体联合治疗，因此具备广阔发展前景。
大型跨国企业如安进、罗氏等是双特异性抗体研发的中坚力量，研发数量与进度均处于行业前沿，在外企双特异性抗体研发进程领先、垄断中国医药市场的背景下，近年来，中国政府制定了一系列相关法规政策以支持本土药企发展，鼓励创新药研发。同时，中国企业加大双特异性抗体领域布局，从技术思路来看，参与者分为以百济神州、再鼎医药、信达生物、恒瑞医药等为代表的“合作+引进”形式企业，和包括康宁杰瑞、康方生物等在内的以“自主研发”为主的企业。从项目数量来看，百济神州、三生制药、岸迈生物、康方生物、康宁杰瑞等处于本土企业第一梯队。从项目进度来看，百济神州、信达生物、康宁杰瑞、康方生物等处于本土企业第一梯队。在政策与资本双重推动下，双特异性抗体等创新药物研发迎来机遇。
