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本文援引于报告《2020年中国BTK抑制剂行业短报告》，首发于头豹科技创新网（www.leadleo.com）。
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首款国产BTK抑制剂——百济神州泽布替尼获批上市
2020年6月3日，百济神州宣布，BTK抑制剂百悦泽（通用名：泽布替尼胶囊）已获得中国国家药品监督管理局批准，用于治疗既往至少接受过一种疗法的成年套细胞淋巴瘤（MCL）患者、既往至少接受过一种疗法的成年慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者两项适应症。此前，百悦泽已于2019年11月获得美国食品药品监督管理局加速批准用于治疗既往接受过至少一项疗法的MCL成年患者。百济神州总裁表示：“百悦泽具备成为一款同类最佳BTK抑制剂的潜力，目前已从9项全球3期或有望实现注册的临床研究中积累了大量数据。”
2020年6月18日，欧洲药品管理局（EMA）已确认受理百悦泽的上市许可申请，适用于既往接受过至少一项疗法的华氏巨球蛋白血症（WM）患者或作为不适合化学免疫疗法WM患者的一线治疗方案。这是百济神州泽布替尼向EMA递交的首项申请，也是针对WM适应症的首项药品注册申请。在头对头ASPEN临床试验中，百悦泽对比第一代BTK抑制剂伊布替尼，在WM患者中证实有效并在安全性及耐受性上产生了具有临床意义的改善。
打破进口垄断，国产药物有望塑造BTK抑制剂市场新格局
BTK全称Bruton’s tyrosine kinase，布鲁顿酪氨酸蛋白激酶，是胞浆内非受体型酪氨酸激酶TEC家族中的一员。BTK仅表达于分化阶段的B细胞，在T细胞或正常浆细胞中不表达，是BCR（B细胞表面抗原受体）信号通路的关键激酶，在B细胞生长发育、增殖分化过程中起重要作用。BCR信号通路与多种B细胞相关肿瘤与实体肿瘤的发生发展密切相关，BTK异常可能诱发癌症或自体免疫疾病。BTK抑制剂是一类可与BTK共价结合的小分子化合物，通过与BTK结合抑制其活性。
截至2020年6月，全球范围内共获批了4款BTK抑制剂，分别为强生和艾伯维共同研发的Ibrutinib（伊布替尼）、阿斯利康的Acalabrutinib（阿卡替尼）、百济神州的Zanubrutinib（泽布替尼）以及小野制药和吉列德合作开发的Tirabrutinib。
受市场需求驱动，BTK抑制剂行业市场规模持续扩张
中国淋巴瘤发病率约为6.3/10万人，每年新发病例约为9万人，发病率年增长率为5%-7%。自身免疫性疾病如类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病的发病率均在0.1%-0.3%之间，预计到2024年，以上三种疾病的发病人数分别为612.0万、397.1万、676.3万人。肿瘤与自身免疫性疾病发病人数的增加，将带来药物需求的增长。
截至目前，在中国上市的BTK抑制剂仅有2017年8月获批的伊布替尼（用于单药治疗既往至少接受过一种治疗的慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）、套细胞淋巴瘤患者）和2020年6月获批的泽布替尼，2019年伊布替尼中国样本公立医院和连锁药店销售额合计3亿人民币，加入未被收录统计的中小医院和私立医院，预计全国销售额不超过5亿人民币，不足全球销售额的1%。诺诚健华的奥布替尼于2019年11月向NMPA递交了上市申请，2020年有望获批上市，进一步拓宽中国BTK抑制剂市场规模。预计2020年-2024年，中国BTK抑制剂行业市场规模将保持高速增长。
自身免疫性疾病适应症将BTK抑制剂推向新的市场高度
从作用机制来看，BTK抑制剂可分为两类：不可逆抑制剂和可逆抑制剂，不可逆抑制剂理论上可彻底阻断信号通路，提高药物利用效率，可逆抑制剂对靶点蛋白不会造成永久破坏，副作用相较于不可逆抑制剂可能较小。伊布替尼作为第一个上市的BTK抑制剂，销量强劲，但其不足在于是多激酶靶点抑制剂，易脱靶到其他靶点，容易引起出血、皮疹、腹泻及房颤等副作用。
已上市的4款BTK抑制剂均为不可逆共价抑制剂，适应症集中于慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤与小淋巴细胞性淋巴瘤，第一代BTK抑制剂缺乏特异性，因此无法用于自身免疫性疾病的治疗。第二代BTK抑制剂选择性更高，类风湿关节炎为第二代BTK抑制剂试验中最常检测的适应症，BTK抑制剂研发技术的发展与成熟将为多种自身免疫性疾病提供新的治疗选择。
深度见解：自身免疫疾病适应症与联合用药成为BTK抑制剂研发趋势
伊布替尼作为全球第一个上市的BTK抑制剂，上市后的市场表现强劲，2019年全球销售额为80亿美金，第二款上市的阿卡替尼2019年全球市场销售额仅为1.64亿美金，虽然销量相比2018年（6,200万美元）增长了164%，但市场规模仍不及伊布替尼的2%。从临床表现来看，阿卡替尼临床数据优秀，选择性更佳，未来市场潜力大。
现阶段，中国BTK抑制剂市场规模仍不及全球1%，但伴随BTK抑制剂适应症的扩大、癌症与自身免疫性疾病患者渗透率的提升以及中国市场的发展，预计中国BTK抑制剂行业前景广阔。中国企业积极参与布局BTK抑制剂领域，从研发进展来看，进展最快的是百济神州的泽布替尼，2020年6月已获NMPA批准上市，其次是诺诚健华的奥布替尼，用于治疗肿瘤及自身免疫性疾病，2019年12月，NMPA已受理奥布替尼用于治疗复发/难治慢性淋巴细胞白血病（CLL）、小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者的新药上市申请。从适应症分布来看，除肿瘤领域，自身免疫性疾病与炎症也成为重点布局。从用药方式来看，与其他药物联用可能会成为未来主要趋势。
