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本文援引于报告《2020年中国BTK抑制剂行业概览》，首发于头豹科技创新网（www.leadleo.com）。

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BTK抑制剂疗法接连获批，发展潜力逐步显现

2020年6月3日，中国国家药监局宣布，通过优先审评审批程序附条件批准百济神州1类创新药泽布替尼胶囊（zanubrutinib，商品名：百悦泽）上市，用于既往至少接受过一种治疗的成人套细胞淋巴瘤（MCL）患者和既往至少接受过一种治疗的成人慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者。2019年11月，获得美国FDA加速批准用于治疗既往接受过至少一项疗法的MCL成人患者，成为第一个在美获批上市的中国本土自主研发抗癌新药。

BTK是血液肿瘤研究领域的前沿靶点之一，全球市场规模超过80亿美元。2017年8月，伊布替尼在中国获批，随后通过谈判进入2017年医保目录。泽布替尼是国内获批的第2款BTK抑制剂，将与伊布替尼展开正面竞争。

BTK障碍可导致严重的免疫缺陷

BTK定义

BTK全称Bruton‘s Tyrosine Kinase，即布鲁顿酪氨酸蛋白激酶。BTK是酪氨酸激酶Tec家族的成员，是BCR（B细胞表面抗原受体）信号通路的关键激酶。人BTK基因的染色体编码了659个氨基酸。BTK基因包括了PH结构域、TH结构域、SH3结构域、SH2结构域和SH1结构域。

BTK信号通路

BTK的下游受体包括生长因子、B细胞抗原、趋化因子及非特异免疫受体等，因此BTK的活化能引发诸如：细胞增殖、存活、分化、血管新生、抗原表达和细胞因子合成等多种细胞过程。

而BTK活化的重点在于BTK迁移到细胞膜上，当细胞膜上的一些受体接收到相应配体的刺激后，活化的受体会募集并磷酸化胞内的信号转导激酶PI3K，磷酸化的PI3K随后将膜上的PIP2转化为第2信使PIP3。PIP3结合到BTK的PH结构域，BTK随后会被募集到细胞膜，随后Tyr-551残基被Syk和Lyn激酶磷酸化。BTK接着在Tyr-223残基进行自磷酸化反应从而具备生理活性。

BTK激酶参与体内多种重要信号的转导,其活化对多个细胞过程具有重要影响。BTK障碍可以导致严重的免疫缺陷，从而影响B细胞的发育成熟，介导B细胞信号激活，诱导基因表达，从而调控B细胞的增殖与凋亡。

全球4款BTK抑制剂上市

BTK抑制剂通过与BTK结合并抑制其活性。从作用机制来看，BTK抑制剂可以分为两大类：（1）不可逆抑制剂：可彻底阻断信号通路，极大地提高药物的利用效率，但在高浓度条件下，可能引起脱靶效应，带来副作用，代表药物包括伊布替尼、阿卡拉布替尼（以下简称“阿卡替尼”）、泽布替尼等；（2）可逆抑制剂：对靶点蛋白的影响是暂时性的，不会对其造成永久性破坏，产生的副作用相较于不可逆抑制剂可能要小，但目前尚未有上市药物。

截至2020年8月，全球范围内共有4款BTK抑制剂获批上市，分别是强生和艾伯维联合开发的伊布替尼、阿斯利康的阿卡替尼、百济神州的泽布替尼，以及日本小野制药的Tirabrutinib。此前，仅有伊布替尼在内地获批，用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL），以及套细胞淋巴瘤（MCL）。

BTK抑制剂疗效显著

药物治疗效果是药物销售增长的核心推动力，BTK抑制剂在多种疾病上的治疗效果优越，是推动全球BTK抑制剂行业持续扩张的重要原因。

伊布替尼

伊布替尼是全球首个上市的BTK抑制剂，由艾伯维向Pharmacyclics收购而获得，获批用于治疗慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）等疾病。伊布替尼（ibrutinib）单药成为所有慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤患者一线治疗的唯一首选推荐方案（证据等级1级）。伊布替尼联合利妥昔单抗治疗CLL效果显著，3年总生存率高达99%

阿卡替尼

阿卡替尼最初由Acerta Pharma研发。2016年2月，阿斯利康以40亿美金的价格收购AcertaPharma 55%的股权从而把阿卡替尼纳入旗下。2017年10月，阿卡替尼在先后被授予突破性疗法和加速审批之后，被FDA批准上市用于之前接受过其他疗法的套细胞淋巴瘤患者。与化疗方案相比，阿卡替尼与化疗联用使疾病进展或死亡风险显着降低90%，PFS实现统计学显着和临床意义的改善，单药治疗则将疾病进展或死亡风险显着降低80%。

泽布替尼

泽布替尼是中国百济神州自主研发的抗癌药。泽布替尼是一款强效BTK抑制剂，作为单药或与其他疗法联合用药，在多种淋巴瘤治疗中开展临床试验。泽布替尼经过分子结构的优化，它能够对BTK靶点形成完全、持久的精准抑制。在一系列临床试验中，泽布替尼在MCL、CLL等多种B细胞淋巴瘤中显示了良好的疗效与安全性。2019年11月，泽布替尼获得FDA批准，用于治疗经治一次的套细胞淋巴瘤患者，成为中国首个在美获批的本土研发抗癌新药。

销售表现良好推动药企进驻

在全球免疫检查点抑制剂市场中，BTK抑制剂的销售额在2019年排在第三位。对比其他销售额排在前列的免疫检查点抑制剂，BTK抑制剂上市时间较早，药物市场发展更为成熟。伊布替尼自2013上市以来年销售增长迅速，2015年销售额达到12亿美元，2017年上半年已经为Abbvie带来了11.8亿美元的收入，美国市场接近10亿美元，增长接近40%。FiercePharma预测Imbruvica在2022年可以实现82.9亿美元的销售收入。良好的市场销售表现推动更多制药企业进驻BTK抑制剂行业。

BTK抑制剂相关并购火热

自2015年3月，艾伯维通过收购Pharmacyclics获得伊布替尼（亿珂），亿珂2013年上市后，销售成倍增长，预计2022年可实现82.9亿美元销售收入。

伊布替尼在商业市场的成功，推动医药行业内BTK抑制剂相关收购的促成，各大国际药厂通过收购整合资源的方式，进军BTK抑制剂市场。2020年8月，赛诺菲收购Pricipia交易达成，获得BTK抑制剂产品组合。

中国市场规模将逐步扩张

中国BTK抑制剂行业市场起步于2017年首款BTK抑制剂获批上市，基于获批适应症的需求规模测算，2017年中国BTK抑制剂市场规模达到4.8亿元人民币，2019年泽布替尼获批上市，中国BTK抑制剂市场迎来第一波增长契机。预计2022年以前，将有新药物或适应症获批，届时市场将进一步扩张，预计2024年中国市场可达25亿元人民币。

深度见解：技术迭代引领企业创新突破

中国淋巴瘤患病群体庞大。在中国淋巴瘤患者亚型分布的排名前5位中，BTK抑制剂获批适应症占14%，主要包括慢性淋巴瘤和套细胞淋巴瘤。 BTK抑制剂获批适应症相关的需求人群高达1.3万人。淋巴瘤治疗费用昂贵，患者治疗平均总体花费32.6万元，因为经济原因放弃治疗的比例高达19%。其中，BTK抑制剂获批适应症套细胞淋巴瘤的患者中，有36%因经济原因放弃治疗，华氏巨球蛋白血症有20%，慢性淋巴瘤有18%。推动BTK抑制剂获批，为各压型淋巴瘤患者提供新解决方案，是当前需求市场的重要发展方向。

中国本土制药企业研发的BTK抑制剂中，仅有百济神州研发的泽布替尼（商品名：百悦泽）。 2020年6月，泽布替尼获国家药监局批准，用于治疗既往至少接受过一种疗法的成人套细胞淋巴瘤（MCL）患者、既往至少接受过一种疗法的成人慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者两项适应症。此前，这两项适应症的上市申请均已被NMPA药品审评中心纳入优先审评。

中国本土制药企业在研的BTK抑制剂颇具潜力，例如：诺诚健华的奥布替尼和和恒瑞医药的SHR1459等。诺诚健华奥布替尼片（Orelabrutinib）是第二家报上市的国产BTK抑制剂新药，目前已经正式纳入优先审评。而恒瑞的SHR1459，TG Therapeutics公司与恒瑞达成全球独家许可协议，从恒瑞获得BTK抑制剂SHR-1459（TG-1701）在日本以及亚洲以外其他全部国家和地区的开发权利，走向世界。