从2000年第一个ADC药物获批以来，目前全球已有14款ADC药物获批上市，其中9款在2019年至今陆续上市。已上市产品的适应症平均覆盖实体瘤和血液瘤；其中7款ADC获批血液瘤适应症，7款ADC获批实体瘤适应症。 获批ADC的公司既包括辉瑞、罗氏、葛兰素史克等MNC药企，也有Seagen、第一三共、ADC Therapeutics等专注ADC的企业；荣昌生物是唯一成功商业化 ADC产品的中国企业，研发了第一款国产ADC爱地希，于2021年上市。
第一代ADC：
Mylotarg于2000年被FDA批准用于治疗急性髓细胞白血病（AML）。它是由卡奇霉素通过一个包含腙键的可切割连接子与吉托珠单抗（一种突变的抗CD33 IgG4亚型单抗）偶联而成。这种ADC的平均药物抗体比(DAR)只有1.5，含有约50%的未偶联单克隆抗体。ADC内化后，腙键可在内体酸性环境中水解，释放出卡奇霉素的前体，然后由谷胱甘肽还原为自由活性的卡奇霉素。后者与DNA小凹槽结合并经历Bergman环化，从而产生高度反应性的双自由基，引起序列选择性DNA双链切割。
从理论上讲，腙在生理pH值下应在血液循环中保持稳定，并在酸性条件下内化后进行选择性水解。然而，Mylotarg的连接子表现出一定的不稳定性，导致卡奇霉素在血浆循环中过早释放，严重的毒性导致随后辉瑞公司在2010年将Mylotarg退市。
得益于近年来在临床上积累的经验以及技术的进步，Mylotarg于2017年重新获批，优化后提高了连接子的稳定性，以较低剂量使用，并修改给药计划，适用于不同的患者群体。
一个类似的连接子被开发出来并用于将卡奇霉素偶联到伊妥珠单抗，一种突变的CD22靶向抗体上， inotuzumab-ozogamicin (Besponsa）于2017年被FDA批准用于治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）。
鉴于这些发现，人们继续开发连接子设计的替代策略。然而，一个偶然的发现使Immunogen得以识别出一种出人意料的有效ADC。DM1通过含有N-琥珀酰亚胺基-4-（N-马来酰亚胺甲基）环己烷-1-羧酸盐（SMCC）的不可切割的连接子与曲妥珠单抗的赖氨酸残基偶联，这种ADC（T-DM1，Kadcyla）（卡德西拉）于2013年经FDA批准用于HER2阳性乳腺癌患者。
这种新型的ADC在HER2阳性乳腺癌模型中非常有效，只有ADC在内化后在溶酶体中经酶完全消化后，原始结构才具有活性，以获得活性代谢物Lys-MCC-DM1。
与此同时，西雅图遗传学设计了自己的偶联技术，通过可切割连接子mc-VC-PABC，其中包含马来酰亚胺基间隔子、作为组织蛋白酶底物的标准Val Cit二肽序列和PABC自降解间隔子，将金盏花素（MMAE）生物偶联到抗CD30 抗体的半胱氨酸残基上，这种ADC（Adcetris）于 2011年被FDA批准用于间变性大细胞淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤的治疗。
Adcetris在肿瘤细胞内化后，可切割连接子降解，释放出的MMAE能破坏靶细胞并扩散到细胞膜上，到达并杀死邻近的癌细胞。这种现象被称为旁观者效应，允许释放的MMAE杀死CD30阳性和CD30阴性的肿瘤细胞。
类似地，这种第二代连接子（mc-VC-PABC）被用于Polivy，一种将MMAE与波拉珠单抗（抗CD79b单抗）偶联的ADC，于2019年6月被FDA批准用于治疗成人弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。
由于前两代ADC包括单抗的内化、转运或再循环有关的干扰、抗原的脱落以及 ADC 的溶酶体降解缺陷都会导致药物释放的减少，从而影响 ADCs 的疗效。因此，亟需开发与生物偶联、载体形式、连接子或毒性药物相关的新技术，以拓宽 ADC 的应用领域，第三代ADC应运而生。
在许多开发ADC 的公司中，Immunomedics 设计了一个令人惊讶的 ADC。Sacituzumab-govitecan（IMMU-132）是一种抗 TROP-2 单抗，通过具有短聚乙二醇化单元的可裂解马来酰亚胺连接子与 SN-38（伊立替康的活性代谢物）偶联。FDA 于 2020 年 4 月批准，这一成就令人印象深刻，因为这种 ADC 用于难治或耐药的三阴性乳腺癌（TNBC），之前没有有效的治疗药物。
这种 ADC 的另一个有趣的特点是：包括聚乙二醇化单元的连接结构的优化使得该 ADC 的 DAR 高达 7.6，而不会影响其耐受性或效率。DAR=4 长期以来被认为是最佳的，但这一说法现在只适用于已知认可的 ADC，其有效载荷为 DM1 或 MMAE 的第二代接头。
同样，为了使伊立替康衍生物与精心设计的连接子偶联，日本第一三共公司开发了 DXd（exatecan 或DX-8951）。DXd是一种比 SN-38体外对癌细胞活性高10倍的细胞毒性剂。DXd具有更好的安全性和最佳的溶解度，能够引起旁观者效应杀死邻近的癌细胞，这在异质性肿瘤中是一个优势，而且半衰期短，可避免靶外毒性。
通过对蛋白水解敏感的马来酰亚胺连接子将 DXd 生物偶联到抗 HER2 曲妥珠单抗半胱氨酸残基上，使得获得均匀的DAR 为 7.7 的ADC（DS-8201a）。尽管 DAR 很高，但第一三共的 DS-8201a 在大鼠和猴子中的耐受性非常好，并且在血浆中非常稳定，显示出很好的治疗效果。Enhertu（嗯her2）于 2019 年 12 月底获得 FDA 批准。
在过去的十年中，ADCs已经通过选择更好的细胞毒性药物、生物偶联方法、更好的靶向抗原和优化的抗体工程得到了改进。然而，它仍存在一些局限性（如有限的实体瘤渗透性和毒性）以及耐药机制的出现（图一）。
图1: 三代ADC的区别
为了克服这些局限性，人们研究了新的抗体形式、新的传递系统、非内化抗原靶点、新的细胞毒性药物和位点特异性生物偶联方法来促进ADC的发展。虽然许多创新尚未在临床方案中得到验证，但这一领域的研究为我们提供了许多令人鼓舞的结果。
