摘要：新冠疫情使得mRNA疫苗登上历史舞台，由Pfizer和BioNTech、Moderna 分别研发的两款mRNA新冠疫苗展现出了优异的保护效力，2021年mRNA新冠疫苗全球销售收入高达587亿美元。在我国新冠疫苗研发中，mRNA疫苗占比最大，但面对新冠病毒的变异，不同种类的疫苗效力均有所下降，现在应如何调整疫苗开发策略？除新冠疫苗外，mRNA技术还可应用在哪些领域，面临怎样的市场机遇？
01. 面对病毒变异的疫苗研发策略
新冠病毒作为一种 RNA 病毒，由于本身是一种单链核酸，产生下一代病毒时，缺乏校正的模板，因此新冠病毒本身容易发生突变。此外，新冠病毒如果感染到动物体，也能够在动物体内产生新的突变。随着疫苗的大规模接种，这也会迫使新冠病毒为了应对外界的压力，自身产生相应的突变。
病毒突变为疫苗开发带来了一定的挑战，需要从两方面去调整开发策略。一方面，需要考虑病毒突变会导致感染性增强。感染性增强的突变主要围绕的是 P681、L452 等突变， P681 可以增强新冠病毒跟细胞膜的融合， L452 可以减少 S1 蛋白脱落。另外一方面，需要考虑免疫逃逸的问题。新冠病毒存在几个共性的逃逸位点的氨基酸，因此可以围绕每一条具有共性的氨基酸，将其找到并用在新冠疫苗的设计上。第一代疫苗，由于当时没有突变产生，基本是针对野生型毒株设计的。第二代疫苗，是针对变异病毒设计的，疫苗设计上考虑了免疫逃逸的问题以及影响因素，因此二代疫苗无论是针对Beta株、 Delta 株还是Omicron株，都会存在一定的交叉保护性。在新一代疫苗设计上，需考虑疫苗的广谱性，还需考虑疫苗的免疫强度，以确保疫苗针对每种变异病毒都具有足够的免疫强度，发挥免疫保护作用。
02. mRNA技术临床应用与市场机遇
mRNA药物可应用于预防感染性疾病、治疗肿瘤和蛋白替代疗法
1. 感染性疾病疫苗
mRNA技术开发速度快，应对突发性流行病学危机优势明显；产能爬坡速度极快，批次产量可以达到亿剂；具有优异的免疫激活能力，与传统疫苗相比，mRNA疫苗通过内源性表达抗原蛋白，可以诱导更为广泛有效的细胞免疫及体液免疫反应，产生更高的保护率。数亿剂mRNA新冠疫苗的接种，验证了mRNA技术的安全性和效力。mRNA疫苗对于如细菌等大型病原体激活的免疫效应可能较低，但总体而言，mRNA技术优势明显，将会是新型疫苗开发的首要选择。未来主要市场机会在于未被满足的免疫需求，如针对Zika、HIV、EBV、RSV等病毒进行开发。
2. 肿瘤治疗
近年来，肿瘤免疫治疗取得突破性进展，人们也开始将mRNA技术应用于该领域。一种方式是肿瘤细胞因子补充，对肿瘤微环境进行干预，激活肿瘤组织内的免疫反应。然而，目前mRNA递送技术缺乏靶向性，需要瘤内注射，一定程度上限制了适用癌种的范围，且依从困难，相较于溶瘤病毒和直接注射长效细胞因子等疗法，这种方式并没有明显优势。另外一种方式是使用mRNA作为治疗性疫苗训练免疫系统寻找并杀死癌细胞，这能够充分利用mRNA的免疫原性。mRNA序列设计生产快速，具有实现个性化肿瘤疫苗的潜力。BioNTech和Moderna均有相应管线进入临床阶段，但肿瘤疫苗目前仍处于概念验证阶段，且由于肿瘤组织的免疫抑制环境，mRNA治疗性肿瘤疫苗需要联合其他疗法破除。
3. 蛋白替代疗法
蛋白质给药存在诸多困难，合成困难且价格昂贵，而注射mRNA由自体细胞合成所需的蛋白质，理论上经济可行且高效，但目前应用仍有关键技术瓶颈，未来需要跨越靶向性差和表达不稳定两大障碍。
目前mRNA递送系统靶向性差，出现药物副作用可能性高。此外，
现在的LNP颗粒从核内体逃逸效率低于10%，且批次不稳定，适用于对蛋白表达阈值较宽的场景，如疫苗，对于蛋白替代疗法的应用，目前mRNA技术成熟度较低，mRNA在体内的表达水平不可控。
