一、紫杉醇的作用机制
紫杉醇发现于太平洋红豆杉（Taxus brevifolia）的树皮中，1977年首次由美国国家癌症研究所（NCI）在黑色素瘤B16小鼠模型中发现其具有极强的抗肿瘤活性。自从20世纪90年代泰素（Taxol）获批上市用于卵巢癌和乳腺癌，紫杉醇为癌症患者提供了更优的治疗选择，是目前临床最常用的抗肿瘤药物之一，其适应症也扩大至多种癌症的辅助治疗和晚期各线治疗当中。
作为微管蛋白抑制剂类化疗药物，紫杉醇能够诱导细胞质中的微管聚合，使其不能发挥正常功能形成纺锤体，从而将癌细胞捕获在G2/M期，最终导致细胞死亡。
二、紫杉醇的生产制备
紫杉醇由于其良好的抗癌效果，一经问世就得到了广泛的关注，其市场需求量巨大。然而红豆杉属植物生长缓慢，紫杉醇作为红豆杉的树皮中的次生代谢产物，其含量极低（公认含量最高的短叶红豆杉树皮中也仅有0.069%），因此导致其产量低，成本高，在市场上紫杉醇曾一跃成为天价抗肿瘤药物，红豆杉也因过度砍伐，一度成为濒危物种。
为了解决原材料稀缺和产率低的问题，各国科学家开始探索紫杉醇的化学合成方式。经过多年的努力，1989年弗罗里达州立大学的Robert A. Holton教授成功用10-脱乙酰基巴卡亭（ 10-deacetylbaccatin III）完成了紫杉醇的半化学合成。10-脱乙酰基巴卡亭主要存在于红豆杉叶子中，其结构与紫杉醇十分相近且含量较高，有效的提高了紫杉醇的产量，解决了原材料稀缺的问题。之后科学家又对紫杉醇结构的进一步了解和对合成方式更深的探索，又成功开发了紫杉醇的全化学合成方法，如今紫杉醇已经成为临床上最常使用的抗肿瘤化疗药物之一。
三、紫杉醇的剂型优化
由于紫杉醇表面有许多疏水基团，因此其在水中溶解度低，仅为0.25μg·mL-1，在制剂时通常需要加入表面活性剂或有机溶剂增加其溶解度。例如泰素（Taxol）中添加了聚氧乙基蓖麻油和无水乙醇，而这些辅料会导致强烈的过敏反应，因此在临床给药前通常需要用皮质激素或者抗组胺药预处理。为了解决紫杉醇产量低的问题，人们进行了广泛的研究，从10-脱乙酰基巴卡汀III的酯化产物中制备出紫杉醇半合成类似物多西他赛，其溶剂虽不需添加聚氧乙基蓖麻油但是仍然需要添加乙醇，依然需要预处理。因此，为了进一步提升紫杉醇利用度，减少副作用，紫杉醇经历了多种剂型优化：
脂质体紫杉醇由南京绿叶研发，2003年经NMPA批准在中国上市销售。该药物采用由磷脂、胆固醇等构成的磷脂双分子层结构包裹紫杉醇，提高水溶性而无需添加聚氧乙烯蓖麻油，该剂型解决了紫杉醇的溶解性问题。此外，肿瘤新生血管因其发育缺陷而具有血管紊乱、扭曲且易外渗的特点，这些特性使脂质体可选择性地通过高通透性的毛细血管到达肿瘤组织，更有利于紫杉醇直接发挥抗肿瘤活性。尽管脂质体紫杉醇较紫杉醇注射液明显减轻了毒副反应，但是仍然没有完全解决过敏问题，临床上依然要进行繁琐的预处理。
注射用紫杉醇（白蛋白结合型）Abraxane 2013年在中国获批用于治疗转移性乳腺癌。其采用纳米技术，将紫杉醇和纳米白蛋白颗粒结合，大大减小了副作用，而且增长了作用时间。是目前新一代紫杉醇制剂，临床应用上有很大优势。白蛋白紫杉醇不含聚氧乙烯蓖麻油，完全不需要预处理。其体内药代动力学特征也与传统紫杉醇不同、耐受剂量大幅提高、治疗效果明显改善。
紫杉醇聚合物胶束由上海谊众研发，于2021年获批上市，是紫杉醇的另外一种新剂型，能够有效避免普通紫杉醇的致敏性问题，在临床输注前同样无需进行任何抗过敏和止吐预处理，安全性良好，并且与普通紫杉醇注射液联合顺铂相比，紫杉醇胶束联合顺铂在客观缓解率、无进展生存期达到了显著的临床获益、并在临床使用剂量大幅提升的情况下，具有相对更好的安全性。
口服紫杉醇用药前无需进行抗过敏处理，是目前紫杉醇最有潜力的剂型。口服紫杉醇全球仅有一款Liporaxel由韩国大化研发，2016年于韩国获批上市；Oraxol于2020年9月1日在美国提交上市申请，是目前进度排名第二的口服紫杉醇。
图二 注射用紫杉醇（白蛋白结合型）
四、紫杉醇市场竞争格局
不同剂型的紫杉醇在效果上没有显著差异，但是由于白蛋白紫杉醇中的人血白蛋白属于人体内源性产物，而将紫杉醇和人血白蛋白制成纳米微粒，具有安全无毒、无免疫原性、可生物降解、生物相容性好等优点，不需要过敏预处理，因此白蛋白紫杉醇是临床公认的最先进的制剂，近年来占据了紫杉醇市场较大的份额。2021年中国整体紫杉类药物销售额约103.9亿元，而白蛋白紫衫占据了约49%的市场份额。中国白蛋白紫杉醇均已完成了国产替代，主要玩家为石药集团、恒瑞医药、齐鲁制药和科伦药业。其中石药和恒瑞的白蛋白紫杉醇2020年进入集采，占据了约90%的市场份额。
五、未来发展趋势：口服紫杉醇
虽然白蛋白紫杉醇不需进行抗过敏预处理，但是在临床使用中仍然存在着诸多缺陷，比如白蛋白紫杉醇仍然会导致超敏反应，其注射剂型使用不方便，以及白蛋白紫杉醇的制备工艺复杂，技术壁垒高，导致其价格相比其他剂型较高。因此，研发高效、低毒的口服剂型是解决目前问题的有效方案之一。
虽然紫杉醇的口服剂型，研发难度大，但随着制剂工艺的不断优化，通过化学手段、制剂手段等方式，紫杉醇口服剂型目前已经突破了其低水溶性、低渗透性的瓶颈，并且在使用上更方便，不需住院治疗。目前世界上已有两款口服紫杉醇，分别为韩国大化制药的Liporaxel目前已在韩国上市，另外一款为Athenex的Oraxol，但其上市申请遭到了FDA的拒绝。
紫杉醇作为迄今为止最成功的天然抗肿瘤药物，拯救了无数癌症患者的生命，口服制剂不仅能够减少副作用，而且可以提高患者依从性，提升临床效果，造福更多的癌症患者，未来市场可期。
参考文献
1. Taxol® (NSC 125973) https://dtp.cancer.gov/timeline/flash/success_stories/s2_taxol.htm
2. A Story of Discovery: Natural Compound Helps Treat Breast and Ovarian Cancers
