由中国医药企业管理协会、中国医药生物技术协会、杭州市投资促进局、杭州市临平区商务局主办，E药经理人、中国医疗健康产业投资50人论坛承办的“2023第十五届中国医药企业家科学家投资家大会”于11月1-3日在杭州隆重举行。

11月3日上午核酸药物创新论坛，头豹研究院咨询总监曹梦云受邀，以核酸药物的技术突破与行业趋势为主题发表演讲，以下为第一手回顾。

核酸药物核心技术

曹梦云介绍，核酸是所有生命体遗传信息的载体，包括脱氧核糖核酸（DNA）和核糖核酸（RNA）两大类。核酸药物就是利用核酸分子的翻译或调控功能干预疾病的药物。核酸药物的诞生受益于分子生物学的发展，相较于传统的小分子药物和抗体药物，核酸药物能够从源头进行干预，在转录水平上实现对疾病的治疗，具有“治标治本”的特点，有望成为继小分子药物和抗体药物后的第三大类药物。

核酸药物可主要分为小核酸药物和mRNA药物两种。小核酸药物主要包括反义寡核苷酸（ASO）药物、小干扰核酸（siRNA）药物、微小RNA（miRNA）药物、核酸适配体药物等等，其中小干扰核酸药物与微小RNA药物都属于RNAi药物。mRNA产品则可以分为mRNA疫苗和mRNA药物。

她进一步指出，小核酸药物以mRNA或其它RNA为靶点，在mRNA水平上实现对疾病的治疗，具有多重优势。比如靶向特异性强——小核酸药物从转录后水平实现基因的表达调控，能够特异性地作用于致病基因转录的mRNA，从疾病的上游调控致病基因的表达，并且可以达到单碱基水平上的序列特异性，具有“有的放矢”以及“治标治本”的特点。此外，小核酸药物的作用时间长，有利于提升患者治疗的依从性。

在研发上，小核酸药物的药物设计可以实现直接针对疾病基因序列的数字化设计，摆脱传统药物的大规模筛选周期，研发周期较短，成功率相对较高。核酸药物的化学修饰、递送系统及药物研究均具有平台性，全球小核酸药物已经建立了以递送技术、稳定化修饰为核心的小核酸药物研发技术平台。目前小核酸药物研发设计的适应症也非常广泛，包括遗传疾病、肿瘤、抗感染、自身免疫及代谢性疾病等。

在生产上，核酸药物不需要进行复杂的蛋白修饰，生产制备工艺相对简单，不需要大规模哺乳动物的细胞发酵和蛋白纯化，具有生产快速的优势。

另外，她表示，小核酸药物的劣势主要在于存在较严重的脱靶（off-target）效应。脱靶效应是核酸药物产生毒副作用的重要原因，除了siRNA分子的反义链能够介导同源基因的表达沉默外，反义链能通过miRNA通路引起一些非同源基因的抑制，正义链介导其同源基因的表达沉默，引起由正义链介导的脱靶效应；同时未修饰的双链RNA也会引起一些先天免疫机制的激活。而在小核酸药物中，这些都会产生药物的毒副作用，严重影响RNAi技术的应用。

mRNA药物的优势主要体现在高效治疗、安全可靠、易于生产和平台灵活几方面。在生产上，由于体外转录反应的产量很高，mRNA疫苗具有快速生产的潜力。在COVID-19流行期间，mRNA疫苗的批准和商业化提高了全球mRNA药物生产的规模，进一步降低了原材料的成本价格。

mRNA药物的劣势在于mRNA分子稳定性较差，易被体内的核酸酶降解。

按照研发工序，小核酸药物的核心技术分为RNA设计、化学修饰、递送、合成及制剂技术，其中最关键的核心技术是小核酸药物递送技术。药物递送在保护RNA结构、增强靶向能力、降低给药剂量和降低毒副作用等方面起到重要作用。按照不同的递送技术分类，小核酸药物递送系统包括脂质类纳米递送系统、聚合物递送系统、核酸偶联递送系统、外泌体递送系统等，目前均存在一定程度的技术挑战，需要通过优化合成设计以解决递送系统自身毒性及易聚集和泄露等问题。

mRNA药物的核心技术包括设计合成、化学修饰、递送系统与放大生产，关键在于成功的序列修饰和递送系统组装。按照不同的递送技术分类，mRNA药物递送系统可分为裸修饰RNA递送系统、纳米脂质体递送系统、聚合物递送系统、靶向分子共轭连接递送系统、多肽及外泌体递送系统等。选择合适的递送系统，来提升合成mRNA药物的稳定性及其递送效率是这一领域研究的热点问题。

全球及中国核酸药物行业趋势分析

曹梦云表示，近年来，随着相关研究和技术的进步，全球已获批上市的核酸药物数量逐年递增，2020年全球获批上市的核酸药物数量达到了5款，截至目前，总计已有22款核酸药物获批上市，其中ASO药物约占45.5%，是当前临床研发数量最多的小核酸药物；10款获批上市的ASO药物均未使用递送系统，主要由于ASO药物经过鞘内注射，在不需要递送系统的情况下，也可以进入中枢神经系统。遗传病作为适应症在已获批上市的核酸药物适应症中占比最多，达54.5%。

截至目前全球已有16款小核酸药物获批上市，其中包括10款ASO药物、5款siRNA药物和1款核酸适配体药物。小核酸药物适应症应用广泛，随着研发及生产技术的成熟，小核酸药物市场具有广阔的发展空间。

她介绍，目前正在开发的mRNA药物按用途和药物类型主要可分为三大类：预防性疫苗、治疗性疫苗和治疗性药物。截至目前全球已有6款mRNA药物获批上市，其研发主要集中在疫苗领域，除新型冠状病毒疫苗因疫情紧急上市外，其他mRNA药物目前主要处于早期阶段。

从整体中国核酸药物研发情况来看，截至目前中国已有28款核酸药物处于临床试验阶段；其中ASO药物和siRNA药物是当前临床试验数量最多的小核酸药物，合计占比达96.4%。中国本土mRNA药物研究在新冠疫苗、肿瘤药物等领域均有分布。目前中国本土的小核酸行业仍然处于发展初期阶段，但由于中国本土患者群体基数较大、市场发展空间大，未来伴随着中国小核酸药物开发企业的研发能力提升，有望逐步进入差异化创新和突破性创新阶段，中国小核酸药物市场将迎来快速发展。随着修饰与递送技术的不断发展，未来将会有更多企业布局核酸适配体药物、sgRNA药物、miRNA药物等产品的研发。

曹梦云指出，截至目前中国进入临床研究阶段的小核酸药物研发多数来自国外企业；中国已有14款ASO药物进入临床试验阶段，临床管线主要处于Ⅱ期；由于ASO药物具有体积较小、亲水性较低等特点，成药性相对较好，市场针对ASO的研究相对成熟与完善，且多款ASO药物取得商业化成功，因此中国ASO药物的研发正在如火如荼地进行。由于中国sgRNA药物研发尚处于早期阶段，其数量相较于ASO药物目前较少。

截至目前，中国已有13款siRNA药物进入临床试验阶段，其中大多数集中在I期临床与II期临床。在适应症分布上，慢性乙型肝炎占比最多。

目前中国进入临床研究阶段的mRNA药物有6个，由于mRNA药物的应用范围极广，目前mRNA药物的主要应用范围包括三个大方向：免疫疗法、蛋白质替代疗法以及再生医学疗法。其中免疫疗法中的肿瘤免疫治疗和感染性疫苗的应用是最多也是最为成熟的，在研的mRNA管线主要针对传染病、肿瘤疾病及罕见病等遗传病。新冠疫情爆发后，中国上市制药企业掀起过与mRNA药物公司合作开发疫苗的热潮。在新冠疫苗方面，目前中国本土mRNA药物临床管线处于Ⅱ期、Ⅲ期的均有；其他适应症对应的mRNA药物大多处于早期临床阶段。目前，中国本土mRNA药物研究在新冠疫苗、肿瘤药物等领域均有分布，但相对于全球而言，中国本土mRN药物未来适应症拓展空间较大。

小核酸药物由于不稳定且分子结构较大，带有负电荷的原因，容易被核酶降解，且较难穿透细胞膜，曾在2009至2013年因为安全问题和递送系统问题陷入低谷期。药物递送在保护RNA结构、增加靶向能力，降低给药剂量和降低毒副作用等方面起重要作用。未来随着递送系统的关键技术突破，小核酸药物产业将迎来蓬勃的发展。

根据中心法则，理论上来说mRNA有通过核糖体表达为任意一种蛋白质的潜能，因此可用于治疗的疾病领域非常广泛，且mRNA的生产成本较重组蛋白药物相比更低。然而，mRNA技术仍需解决的痛点在于其本身的免疫原性、体内表达蛋白质的效率以及最终的规模化生产，因此关键研发技术的革新，比如序列设计、LNP递送系统合成设计以及生产工艺的优化，可以促进mRNA药物的发展。

曹梦云指出，近年来由于小核酸药物具有特异性强、设计简便、研发周期短、靶点丰富、转化基础丰厚等优点，是当前生物医药领域研究的重点。小核酸药物已有多款药物实现商业化发展，未来小核酸药物市场会呈现以下几点发展趋势：

一是技术领域突破创新。技术的更新与迭代将有助于解决目前小核酸药物发展过程中存在的痛点，即前面提到的药物递送技术难题与脱靶效应控制，在未来，小核酸药物研发将对其有效性与安全性有更大把握，应对毒副作用，减少副反应事件的发生频率，同时进一步提升药物疗效。递送技术的创新突破有助于促进核酸药物给药途径的发展。

二是市场需求与规模扩大。小核酸药物的适应症涵盖范围广，包括肿瘤、罕见病、病毒性疾病、肾脏疾病、心血管疾病、炎症类疾病、代谢类疾病等。因此，小核酸药物潜在适应人群基数大，随着技术的发展和生产工艺的成熟，小核酸药物市场在未来将有更加广阔的发展空间。

三是多方联动发展。在未来，中国小核酸制药产业发展模式应势更新，可能形成多主体共同参与的链式发展的产业联盟模式，将高校研发机构与医药企业联合起来，在联盟模式的基础上进行技术研发和合作，实现产业的技术共享和合作创新。

四是研发生产基地化。中国siRNA的研发近十几年来逐渐发展起来，许多归国人才携技术和资源创业，逐渐在江浙一带形成小核酸药物生产研究集群，例如昆山小核酸基地。受益于资本的聚拢支持，技术和学术资源的共享，这些集群逐渐壮大，促进基地中的企业蓬勃发展。预计在未来，受到现有发展模式的启发，在更多地方将出现小核酸基地，带动相关企业集中、共同发展。

五是研发体系逐步完备。目前小核酸技术研发者的专利技术分布在某一个或几个不同的技术环节上，尚未形成完整成熟的技术体系。国外大型制药企业在各技术环节广泛布局，中国本土小核酸研发企业在递送技术和储备策略上存在差距。在未来，中国小核酸产业将向掌握较为先进的小核酸药物开发技术，搭建从小核酸药物设计、合成、筛选、递送、评估、生产、质控等完备的研发体系方向逐步发展，致力于技术的高效率、无风险实施，同时规避产业发展中潜在的专利风险。

她进一步总结道，近年来随着mRNA体外合成与递送技术的不断成熟，mRNA药物的稳定性和翻译效率大幅提高，mRNA技术得以快速发展。同时大量生物技术公司的涌现、资本市场投融资热潮等因素推动下，未来mRNA药物市场将会呈现以下几点发展趋势：

一是治疗领域扩增。mRNA是一个革命性的平台，利用细胞生产抗原或药物，适用于大多数疫苗产品。有成熟的mRNA疫苗平台，生产商只需改变mRNA序列就可以应用到其他疾病。因此，基于mRNA的疗法能够迅速扩展应用到其他多种疾病。mRNA疗法也是未来许多基于蛋白质的药物的潜在替代品，基于mRNA的治疗有可能进一步扩展到许多其他疾病治疗。此外，mRNA药物开发还可针对部分现在难以成药的靶点，进一步扩大了治疗领域。

二是产业链上下游快速发展。2020年新冠疫情的爆发，加速了mRNA技术的普及和商业化，各国加大对于mRNA技术的投入，也催生了mRNA生物技术公司的诞生，促进了mRNA及药物技术平台的搭建与完善，同时带来了mRNA产业链上下游的爆发机会，推动了包括上游原材料、中游研发和生产制造环节以及下游的流通运输的快速发展。

三是疗效和安全性提高。与传统疫苗相比，mRNA疫苗的疗效更高，但副作用也相对较大。mRNA药物的有效性和安全性控制对临床实践也至关重要。随着mRNA研究的深入和新技术的发展，更好的mRNA密码子优化、修饰碱基使用以及递送系统的改进能够以更低的剂量产生更高的免疫应答。采用新的mRNA平台技术，如自我扩增mRNA，也是一种潜在的方法，以减少剂量，确保临床效果，同时减少副作用。

四是研发体系逐渐完备。目前，mRNA制药企业纷纷组建完备的mRNA疫苗团队，优化mRNA高通量合成平台，完善专利体系，丰富mRNA管线和先进的工艺，研发领先的mRNA递送技术，逐步放大量产技术。在未来，mRNA产业将在药物开发技术取得突破，在产品线、制剂技术、专利布局和生产工艺等各方面逐步完善。

五是合作商业化。在疫情开始后，各国多家新冠疫苗企业快速响应，并开始新冠疫苗的快速研发，积极引进领先产品与相关企业达成合作，获得mRNA疫苗的商业化权益。同时各国企业在mRNA化学修饰、核酸药物靶向递送制剂、疫苗注册、临床研究、产业化和市场营销方面、经验和核心能力不同，促使企业间达成多方合作。